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quinta-feira, 6 de fevereiro de 2014

HISTÓRIA DA MEDICINA NUCLEAR – POSITRON EMISSON TOMOGRAPHY – PET – AS IMAGENS HÍBRIDAS

Prof. Dr. João Eduardo Irion
Faculdade de Medicina
Universidade Federal de Santa Maria – RS – BR
Médico Nuclear
Serviço de Medicina Nuclear de Santa Maria
jirion @terra.com.br
joaoeduirion.blogspot.com.br


A HISTÓRIA DO PÓSITRON

Em 1928, Paul Dirac previu a existência de uma partícula com massa igual a do elétron, mas com carga positiva. Em 1932, pretendendo estudar raios cósmicos, Carl Anderson no California Institute of Tecnology em Pasadena construiu uma grande câmera de nuvens e a colocou dentro de um magneto. Na metade dessa câmera ele colocou uma lâmina de chumbo de seis milímetros de espessura para atenuar a velocidade das partículas e estudar a mudança da trajetória acima, antes e depois da passagem pela lâmina. Depois de obter mais de 1.000 fotografias, ele encontrou em 15 delas, passando pela lâmina, partículas com carga positiva. Anderson mediu a massa das partículas e verificou que eram mais leves do que os prótons. Constatou também que elas tinham carga unitária positiva e as denominou pósistrons.
Em 1933, Patrick Blackett e Giuseppe Occhialini confirmaram previsão de Dirac e o achado do pósitron por Anderson. Eles foram além e colocaram a câmera de nuvens entre dois contadores Geiger-Muller e constataram que alguns raios passavam simultaneamente pelos dois detectores. Eles fizeram cerca de 700 fotografias e identificaram 14 trajetórias de partículas de alta energia cujo deslocamento indicava ter carga positiva, pensando, então, que o pósitron era o resultado da colisão de duas ondas de muito alta energia, fato, mais tarde, conhecido como anulação dos pares de elétrons e pósitrons ou partículas β+.

APLICAÇÕES MÉDICAS DA ANIQUILAÇÃO PÓSITRON-ELÉTRON

O acrômio PET oriundo das iniciais da expressão em inglês “Positron Emission Tomography” foi criado por Michael Phelps.
O primeiro uso de nuclídeos emissores de pósitron foi relatado por Gordon L. Brownell William H. Sweet at Massachusetts General Hospital (MGH) em 1951. Nesse mesmo ano, F. R.Wrenn Jr., M.L. Good e P. Handler descreveram e publicaram na revista Science um trabalho em que usaram a anulação de pósitron para localizar tumores cerebrais. Essas duas publicações independentes representam as primeiras tentativas de registrar os dados fornecidos pelos pósitrons em procedimentos médicos.
O protótipo projetado e construído por Brownell usava dois detectores de iodeto de sódio em oposição para registrar a coincidência da radiação originada da anulação pósitron/elétron. Em 1952, já na segunda versão do equipamento, eles obtiveram a primeira imagem bidimensional de um tumor cerebral. Entre 1952 e 1962, o aparelho foi aperfeiçoado com o uso de detectores múltiplos. Em 1971, eles construíram a versão denominada PC-I e depois o PC- II, aptos para obter imagem planas paralelas e imagens tomográficas transversais. Esses detectores usaram a técnica de retroprojeção criada em 1970, por Chesler, também da equipo do MGH. Em 1978, The Cyclotron Corporation (TCC) fabricou e vendeu alguns tomógrafos baseados no projeto de Brownell. Eram aparelhos que usavam duas cabeças em oposição com grandes detectores de NaI(Tl) e que rodavam ao redor do objeto. A seguir a TCC substituiu o NAi(Tl) pelo cristal BGO (germanatado de bismuto) e fabricou apenas um aparelho com essa tecnologia.
Em 1959, Anger, usando o princípio da detecção por coincidência criou uma câmera de pósitrons.
Até meados da década de 70, o desenvolvimento do PET manteve-se estacionário, prejudicado pela falta de técnica de reconstrução da imagem e, ainda, pela capacidade limitada de computadores de então, mas isso começou a mudar depois da criação do SPECT e da tomografia computadorizada com raio-X e com o desenvolvimento das técnicas de reconstrução por retroprojeção e o desenvolvimento da informática.
Nos primeiro tomógrafos PET, o conjunto de detectores realizava movimentos de rotação e de translação em torno do objeto alvo. A disposição dos detectores em hexágonos ou cilindros eliminou e necessidade desse movimento. Isso começou em 1973, quando James Robertson do Brookhaven National Laboratory criou o primeiro tomógrafo com 32 detectores formando um anel, embora não obtivesse boas imagens.
Em 1973, Michael E. Phelps construiu o primeiro tomógrafo PET conhecido como PETT I, na Washington University, sem obter sucesso na produção de cortes transversais. Nesse ano, Mike Phelps Michel M. Ter-Pogossian e Edward Hoffman da Washington University iniciaram com a EG&G ORTEC uma companhia spin-off do Oak Ridge National Laboratory, o projeto do PETT II, com 24 detectores de NaI(Tl) dispostos em hexágono, realizando a reconstrução da imagem com um algorítimo mais avançado.
Phelps batizou o tomógrafo com o nome de “Positron Emission Transaxial Tomography” (de acrômio PETT), que mais tarde simplificou para PET porque o aparelho fazia outros cortes, além dos cortes transaxiais. O PETT II foi concluído em dezembro de 1973, e as primeiras imagens foram feitas em janeiro de 1974. Um mês  depois foi construído o modelo PETT II ½ e ambos os tomógrafos foram usados para a obtenção de imagens em animais. Mike Phelps e Ed Hoffman concluíram, a seguir, o PET III formado por 48 detectores de NaI(Tl) com diâmetro de 50mm em disposição hexagonal com um computador controlando o movimento dos detectores, do gantry e da mesa e também para reconstruir as imagens. O PET III foi usado em humanos para medir fluxo sanguíneo, o metabolismo com oxigênios, da glicose e da tomografia óssea com F-18. Ele serviu de base para a EG&G ORTEC fabricar o primeiro tomógrafo comercial com o nome ECAT II um acrômio significando Emission Computed Axial Tomograph, dotado de 96 cristais de NaI(Tl) de 3.75 cm e do computador PDP-11 com 32 Kb de memória.

OS CRISTAIS USADOS NO PET

O único cristal detector disponível nos anos 1970 era o NaI(Tl) cuja desvantagens eram a dificuldade de fabricação pela natureza higroscópica do sal e limitação de sua eficiência na captação da radiação de alta energias de 511 KeV dos raios γ. A virtude do cristal era o alto rendimento luminoso e o rápido tempo de decaimento da cintilação de coincidência. O cristal conhecido como germanato de bismuto (Bismuth-Germanato ou BGO) é mais denso porque tem um número atômico alto. Nester e Huang determinaram as propriedades de cintilação do BGO em 1975, concluindo que ele era um cristal excelente para uso no PET. Cho e Derenzo criaram o primeiro tomógrafo que usou BGO.
Outro cristal usado nos tomógrafos é o oxiortosalicitalo de lutécio - LSO que foi descoberto entre 1989 e 1992 e patenteado por Charles Melcher da Schlumberger Technology Corporation.
A comparação entre os três cristais mostra que o BGO é mais denso que o NaI(Tl), mas tem somente quinze por cento da luz produzida pelo NaI(Tl) e tem decaimento relativamente lento com tempo de 300 nanosegundos contra 230 nanosegundos do NaI(Tl). Já o LSO tem densidade um pouco maior que a do BGO e produz cinco vezes mais luz, com um tempo de decaimento 7.5 vezes mais rápido (40 nanosegundos) que do que BGO. A combinação dessas qualidades torna esse cristal ideal para o PET, mas o uso é limitado por seu alto custo.
O primeiro tomógrafo PET com LSO, o microPET, foi projetado e fabricado por  Simon Cherry da UCLA, para pesquisa em pequenos animais.
Em fevereiro de 1999, o Max Planck Institute, Köln, na Alemanha recebeu o primeiro tomógrafo cerebral HRRT para uso humano com aproximadamente 120.000 pequenos cristais de LSO.

OS BLOCOS DE DETECTORES.

No início do PET, cada cristal estava acoplado a uma válvula fotomultiplicadora. Em 1984, a Scanditronix projetou um tomógrafo na qual havia dois cristais para uma só fotomultiplicadora, um era cristal BGO e o segundo era cristal de ortosilicato de Gadolineo (GSO). Essa técnica deu início  ao uso de mais de um cristal acoplado com um só tubo fotomultiplicador conhecida como detectores em bloco, tornando possível a fabricação de tomógrafos PET de alta resolução com custo mais reduzido.

A SÍNTESE DO FDG

As primeiras imagens no PET III foram obtidas na Washington University usando glicose marcada com C-11, água marcada com O-15 e amônia marcada com N-13 para o fluxo sanguíneo e marcada com O-15 para o metabolismo do oxigênio.
Depois de usarem a 14 C-desoxyglicose para autorradiografias afim de determinar o consumo da glicose em cérebro de rato, Lou Sokoloff (ilustr. nº 43)e Mark Reivich usaram a glicose marcada com F-18 no PET.

                                                         Ilustração 1 – Lou Sokoloff
Em 1978, Joanna Fowler do grupo Brookhaven sintetizou a 2-fluoro-deoxi-D-glicose (2-FDG) marcada com F-18. A primeira imagem com FDG foi feita na University of Pennsylvania no Mark IV, um  tomógrafo SPECT. A grande virtude da 2-FDG foi estimular o uso do PET em estudos funcionais do cérebro. Os primeiros testes em seres humanos foram feitos em agosto de 1976 por Abass Alavi na University of Pennsylvania, quando injetou o radiofármaco em dois voluntários para obter imagens cerebrais num sistema SPECT e para demonstrar a concentração cerebral da FDG. Mais tarde en 1979, já com o tomógrafo PET ECAT II Sokoloff e Reivich, Phelps e Kuhl usaram a 2-FDG para obter imagens tomográficas em seres humanos, passando esse a ser o principal método de imagens funcionais do sistema nervoso nos anos seguintes. Em 1981, Phelps publicou um artigo na revista Science, mostrando a ativação diferencial de várias partes do cérebro em tarefas como ler, falar, e outras que causou grande impacto e deu início ao uso do PET em neurociências
Em 1986, K. Hamacher K. H.H. Coenen H.H e Stocklin G. da Jülich na Alemanha criaram o método atualmente usado de síntese da FDG, usando uma reação nucleofílica.

O CONJUNTO PET, CÍCLOTRON E A QUÍMICA AUTOMATIZADA PARA USO MÉDICO

No início de 1984, George Hendry da The Cyclotron Corporation (TCC) projetou  um modelo de minicíclotron de 11 MeV, com o acrônio RDS112 (Radioisotope Delivery System). O RDS era blindado para neutros e radiação γ e podia fazer, gaz marcado com 11C, água com 15 O e gás com 13 N H3. O primeiro RDS foi enviado para Jerry Nickles na University of Wisconsin em 1986.
Em 1985, Satyamurthy, Barrio and Padgett da UCLA criaram o sistema eletrônico controlado por computador para fazer a síntese de FDG e dos traçadores moleculares e para usar a tecnologia da radiofarmácia, suprindo as necessidades dos serviços clínicos. A partir daí várias companhias passaram a fornecer cíclotrons e a tecnologia da automatização da produção de radiotraçadores moleculares.


A geração mais recente de tomógrafos usa tecnologia que produz imagens com baixo ruído e alta resolução nos aparelhos e são chamados TOF-PET. Esses equipamentos têm capacidade para avaliar o fenômeno chamado “time-of-flight” (TOF) que consiste em medir o tempo de percurso de cada fóton, resultante da anulação do par pósitron-elétron e localizar sua origem ao longo da linha de resposta (em inglês Line of Respost – LOR), sigla usada para designar a trajetória dos dois fótons resultantes da anulação.
Quando um radioisótopo decai por emissão de um pósitron, ele se anula com um elétron vizinho, dando origem a um par de fótons (com energia de 511-keV) que são emitidos simultaneamente em direções opostas, próximas de 180°, ambos descrevendo a trajetória linear chamada de linha de resposta. Esses equipamentos usam detectores muito rápidos e sistemas de processamentos eletrônicos capazes de mediar a diferença de tempo entre a chegada de cada fóton em cada detector.
Quando os dois fótons são detectados no tomógrafo PET, o evento é chamado de coincidência, fornecendo o sinal necessário para formar a imagem. Quando a anulação ocorre no meio da linha de resposta, ambos os fótons chegam aos detectores ao mesmo tempo, mas se a anulação não aconteceu no meio da LOR o fóton que percorre a trajetória menor chega mais cedo ao detector.
No tomógrafo TOF-PET, a diferença de tempo ΔT entre a detecção de cada fóton é medida por detectores rápidos e por meios eletrônicos e a informação é usada para localizar o ponto da LOR onde a anulação ocorreu e assim é utilizada na formação da imagem. Os primeiros tomógrafos TOF-PET foram criados no início de 1980 na Washington University e na University of Texas. Neles foram usados cristais de fluoreto de césio ou de fluoreto de bário, mas o baixíssimo tempo de resolução (menor que nanosegundos) necessário para melhorar a qualidade da imagem só tornou-se realidade recentemente com a construção de tomógrafos TOF para uso clínico, graças aos avanços tanto na alta sensibilidade dos detectores como na eletrônica.
A Philips Medical System produziu o tomógrafo TOF-PET/CT, denominado GEMINI TF, testou o equipamento em novembro de 2005 na University of Pennsylvania e o lançou no comércio em junho de 2006.

AS IMAGENS HÍBRIDAS.

A medicina Nuclear começou como uma especialidade de não-imagem e evoluiu para o uso de imagens com a invenção do cintilógrafo linear. As cintilografias obtidas nos cintilógrafos lineares tinham tamanho real e isso permitia sua superposição com as radiografias. Esse procedimento existiu nos primórdios da especialidade e deu origem ao conceito de imagem hibrida ou de imagem anatomometabólica.
A correlação entre cintilografias e radiografias desapareceu com as imagens adquiridas na câmera de Anger que são miniaturas criadas por computador.
O advento da tomografia computadorizada e do SPECT nos anos 80 renovou o interesse pelas imagens híbridas porque ambas são geradas por técnicas digitais e podem ser manipuladas, incluindo rotação, translação e reescalonamento. As imagens híbridas começaram a ser mais usadas em processos neurológicos, mas também são úteis nos casos em que a distribuição dos radiotraçadores nas cintilografias não fornece boas informações anatômicas. Hoje as imagens híbridas têm aplicações no planejamento da conduta neurológica, na conduta oncológica e no planejamento da radioterapia.
O conceito de registro e fusão de imagens levou ao desenvolvimento dos scanners híbridos. A GE Medical Systems foi a primeira a vender uma câmera SPECT dotada de uma ampola de raios-X capaz de fornecer imagens de CT com baixas doses de raios-X. Esse aparelho recebeu o nome de “Hawkeye” (olho de lince) e foi imediatamente usado em oncologia.
A integração SPECT-CT precedeu a a integração PET-CT. O desenvolvimento do primeiro sistema combinado PET-CT para diagnóstico foi desenvolvido por D. W. Townsend, T. Beyer  e T. Brun no ano 2000 e revolucionou a imagem hibrida. As primeiras versões desses equipamentos incluíam tomógrafos PET com anéis ainda parciais, mas logo foram usados tomógrafos PET com múltiplos detectores disposotos em anéis e depois em cilindros. O primeiro equipamento comercial PET-CT foi fabricado no ano 2001 com o nome de LS Disicovery da GE Medical Systems.
O desenvolvimento seguinte foi a integração no PET-CT do hardware e da plataforma do sofware. A partir de 2006 a 2008 os avanços das imagens híbrida incluem a integração TOF-PET-CT.
A integração PET-MRI num único scanner representa o ápice da combinação, isto é, a imagem molecular metabólica do PET integrada com a informação anatômica da MRI. O desenvolvimento dessa integração para uso clínico exigiu a solução de problemas técnicos, o principal deles é o fato de que os tubos fotomultiplicadores do PET são afetados pelo campo magnético do MRI que provoca o desvio do curso dos elétrons nas válvulas. Obstáculos como esse levaram as pesquisas sobre PET-MRI para aparelhos apenas para estudos em pequenos animais, mas a Siemens mostrou um trabalho sobre o primeiro sistema integrado PET-MRI para uso humano no The Radiological Society of North America Meeting em 2006 contendo as primeiras imagens adquiridas com um protótipo PET-MRI. Esse aparelho foi construído com cristais de oxalato de lutécio (lutetium-oxalate - LSO) acoplados a novos fotocatódios de avalanche, usados no lugar das válvulas fotomultiplicadoras.

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